C1 Adelheid Korb-Pap, Thomas Pap
Matrix vermittelte Fibroblastenaktivierung in rheumatoider Arthritis
Universitätsklinikum Münster
Albert Schweitzer Campus 1, Geb. D3, 48149 Münster
Universitätsklinikum Münster
Albert Schweitzer Campus 1, Geb. D3, 48149 Münster
Medizinische Fakultät, Universität zu Köln
Joseph-Stelzmann-Str. 52, 50931 Köln
Zusammenfassung
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche Autoimmunerkrankung, die zu einer fortschreitenden Zerstörung des Knorpels und Knochens in Gelenken führt. Fibroblasten-ähnliche Synoviozyten (FLS) spielen eine zentrale Rolle in der progressiven Zerstörung des Gelenkknorpels. Im Krankheitsverlauf nehmen sie einen invasiven tumorähnlichen Phänotyp an, der morphologisch durch Invadopodien-ähnliche Adhäsionsstrukturen charakterisiert ist, mit denen die FLS in den vorgeschädigten Knorpel eindringen. Als ein Schlüsselelement enthalten diese Invadopodien-ähnlichen Strukturen b1 Integrine, die den Kontakt zwischen den FLS und der extrazellulären Matrix (EZM) des Knorpels vermitteln. Vorläufige Daten unserer Gruppen weisen den Integrinen a2b1 und a11b1 eine besondere Rolle in der Bildung und Funktion der Invadopodien-ähnlichen Adhäsionsstrukturen zu. An Proben von RA Patienten und an etablierten RA-Mausmodellen werden wir die Hypothese überprüfen, ob die Ausbildung der Invadopodien-ähnlichen Strukturen in arthritischen FLS mit der Schwere der Erkrankung korreliert, und ob und in welcher Weise der Verlust oder die Hemmung der Integrine a2b1 und a11b1 den invasiven Phänotyp von FLS beeinflusst und dadurch die Invadopodien-vermittelte Knorpeldestruktion verändert. Die in vivo Untersuchungen werden gestützt durch hochauflösende Bildgebung, komplexe Zellkulturmodelle und systembiologische Analysen. Unser Langzeit-Ziel ist die Identifikation von Zielmolekülen und Signalwegen, die genutzt werden können, um die Entstehung des invasiven FLS Phänotyps und rheumatoide Gelenkzerstörungen zu verhindern.Publikationen
Etich J, Rehberg M, Eckes B, Sengle G, Semler O, Zaucke F 2020 Signaling pathways affected by mutations causing osteogenesis imperfecta. Cell Signal. [Epub ahead of print]
Godmann L, Bollmann M, Korb-Pap A, König U, Sherwood J, Beckmann D, Mühlenberg K, Echtermeyer F, Whiteford J, De Rossi G, Pap T, Bertrand J 2020 Antibody-mediated inhibition of syndecan-4 dimerisation reduces interleukin (IL)-1 receptor trafficking and signalling. Ann Rheum Dis. 79(4):481-489.
Üstün Y, Reibetanz M, Brachvogel B, Nischt R, Eckes B, Zigrino P, Krieg T 2019 Dual role of laminin‑511 in regulating melanocyte migration and differentiation. Matrix Biol 80:59-71.
Hillen J, Geyer C, Heitzmann M, Beckmann D, Krause A, Winkler I, Pavenstädt H, Bremer C, Pap T, Korb-Pap A 2017 Structural cartilage damage attracts circulating rheumatoid arthritis synovial fibroblasts into affected joints. Arthritis Res Ther 19(1):40.
Ghatak S, Niland S, Schulz JN, Wang F, Eble JA, Leitges M, Mauch C, Krieg T, Zigrino P, Eckes B 2016 Role of integrins α1β1 and α2β1 in wound and tumor angiogenesis in mice. Am J Pathol 186: 3011-3027.
Wehmeyer C, Frank S, Beckmann D, Bottcher M, Cromme C, Konig U, Fennen M, Held A, Paruzel P, Hartmann C, Stratis A, Korb-Pap A, Kamradt T, Kramer I, van den Berg W, Kneissel M, Pap T, Dankbar B 2016 Sclerostin inhibition promotes TNF-dependent inflammatory joint destruction. Sci Transl Med 8(330):330ra335.
Dankbar B, Fennen M, Brunert D, Hayer S, Frank S, Wehmeyer C, Beckmann D, Paruzel P, Bertrand J, Redlich K, Koers-Wunrau C, Stratis A, Korb-Pap A, Pap T 2015 Myostatin is a direct regulator of osteoclast differentiation and its inhibition reduces inflammatory joint destruction in mice. Nat Med 21(9):1085-1090.
Schulz JN, Zeltz C, Sorensen IW, Barczyk M, Carracedo S, Hallinger R, Niehoff A, Eckes B, Gullberg D 2015 Reduced granulation tissue and wound strength in the absence of alpha11beta1 integrin. J Invest Dermatol 135(5):1435-1444.
Stange R, Kronenberg D, Timmen M, Everding J, Hidding H, Eckes B, Hansen U, Holtkamp M, Karst U, Pap T, Raschke MJ 2013 Age-related bone deterioration is diminished by disrupted collagen sensing in integrin alpha2beta1 deficient mice. Bone 56(1):48-54.
Agarwal P, Zwolanek D, Keene DR, Schulz JN, Blumbach K, Heinegard D, Zaucke F, Paulsson M, Krieg T, Koch M, Eckes B 2012 Collagen XII and XIV - new partners of cartilage oligomeric matrix protein in the skin extracellular matrix suprastructure. J Biol Chem 287: 22549-22559.
Korb-Pap A, Stratis A, Mühlenberg K, Niederreiter B, Hayer S, Echtermeyer F, Stange R, Zwerina J, Pap T, Pavenstädt H, Schett G, Smolen JS, Redlich K. 2012 Early structural changes in cartilage and bone are required for the attachment and invasion of inflamed synovial tissue during destructive inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 71(6):1004-1011
Peters MA, Wendholt D, Strietholt S, Frank S, Pundt N, Korb-Pap A, Joosten LA, van den Berg WB, Kollias G, Eckes B, Pap T 2012 The loss of alpha2beta1 integrin suppresses joint inflammation and cartilage destruction in mouse models of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 64(5):1359-1368.
Kremerskothen J, Stölting M, Wiesner C, Korb-Pap A, van Vliet V, Linder S, Huber TB, Rottiers P, Reuzeau E, Genot E, Pavenstädt H. 2011 Zona occludens proteins modulate podosome formation and function. FASEB J 25(2):505-514.
