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D2 Frank Zaucke, Jörg Oliver Semler

Die extrazelluläre Matrix bei nicht-klassischer Osteogenesis Imperfecta

Prof. Dr. Frank Zaucke

Dr. Rolf M. Schwiete Forschungsbereich für Arthrose
Orthopädische Universitätsklinik Friedrichsheim
Marienburgstr. 2, 60528 Frankfurt

PD Dr. Jörg Oliver Semler

Klinik und Poliklinik für Kinder- u. Jugendmedizin
Medizinische Fakultät, Universität zu Köln
Kerpener Str. 62, 50937 Köln

Zusammenfassung

Etwa 90% der Fälle von Osteogenesis imperfecta (OI) werden durch Mutationen in Kollagen I kodierenden Genen verursacht. Die Pathomechanismen nicht-klassischer, durch andere Mutationen verursachte OI Formen, sind bisher weitgehend unbekannt. Es ist unklar, inwieweit strukturelle Veränderungen der extrazellulären Matrix (EZM) direkt zur erhöhten Brüchigkeit der Knochen führen oder ob primär die funktionellen Eigenschaften der Matrix beeinträchtigt sind. Nur ein besseres Verständnis des Pathomechanismus ermöglicht die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien, wie uns dies bereits bei Mutationen in SERPINF1 gelungen ist.

Ziel des Projektes ist die Identifizierung neuer OI verursachender Mutationen, sowie die Aufklärung von Pathomechanismen auf molekularer und zellulärer Ebene. Hierzu werden 10 bereits rekrutierte Familien phänotypisch und mittels eines Whole Genome Sequencing Ansatzes charakterisiert. Zur funktionellen Charakterisierung wird der Einfluß der Mutationen auf Expression, Stabilität und Lokalisierung der Proteine ebenso untersucht wie die Faltung, der Transport und die Sekretion anderer Komponenten der EZM. In vitro werden Effekte auf die Adhäsion, Proliferation und Differenzierung untersucht und die Signalwege analysiert.

Schließlich wird retrospektiv der Erfolg einer klassischen Bisphosphonatbehandlung von Patienten mit nicht-klassischer OI evaluiert, um Kriterien für Non-Responder zu definieren. Basierend auf diesen Untersuchungen werden neue Therapievorschläge entwickelt.