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B1 Raimund Wagener, Mats Paulsson

Aufbau und Funktion von Kollagen VI bei Erkrankungen des Bewegungsapparates

Prof. Dr. Raimund Wagener

Institut für Biochemie II
Medizinische Fakultät, Universität zu Köln
Joseph-Stelzmann-Str. 52, 50931 Köln

Prof. Dr. Mats Paulsson

Institut für Biochemie II
Medizinische Fakultät, Universität zu Köln
Joseph-Stelzmann-Str. 52, 50931 Köln

Zusammenfassung

Kollagen VI Mikrofibrillen sind in der extrazellulären Matrix von muskuloskelettalen Geweben weit verbreitet. Mutationen führen zu Muskeldystrophien, Kollagen VI wird bei Osteoarthrose verstärkt gebildet. Ein Fragment, Endotrophin, wirkt als Adipokin, das Tumorwachstum, Fibrose, Entzündung und Insulinresistenz verstärkt. Die ungewöhnliche Kollagen VI Struktur weist nur eine kurze Tripelhelix auf und besteht überwiegend aus globulären, von Willebrand-Faktor-Typ-A-enthaltenden (VWA) Domänen. Drei verschiedene Ketten verbinden sich intra- und extrazellulär in einer komplexen Abfolge von Interaktionen und proteolytischen Spaltungen. Sezerniert wird ein 2200 kDa Tetramer aus heterotrimeren Monomeren. Mikrofibrillen enthalten weitere Proteine. Wir untersuchen Assemblierung und Abbau, um Pathomechanismen von Kollagen VI-abhängigen muskuloskelettalen Erkrankungen zu verstehen, um therapeutische Ansätze zu entwickeln.

Wir exprimieren VWA Domänen für Kristallisierungsversuche und SAXS-Messungen, um Bindungsflächen zu und proteolytische Spaltstellen zu identifizieren. Fibroblastenzelllinien mit Kollagen VI Mutationen oder CRISPR-Cas manipulierte Zelllinien dienen der Erkennung erkrankungsrelevante Schritte bei der Assemblierung. Wichtige Interaktions- und Spaltstellen werden durch CRISPR-Cas in Mäusen verändert um Pathomechanismen in vivo zu untersuchen.